Buso Renkin erzählt die Geschichte des Teenagers Kazuki Muto, der stirbt, als er ein Mädchen retten will, das von einem unheimlichen Monster angegriffen wird. Am nächsten Morgen jedoch fragt sich Kazuki, ob alles nur ein Traum war. Doch siehe da: das Mädchen, das Monster und sein Tod sind real! Das Mädchen, Tokiko Tsumura, wollte eigentlich den Homunkulus töten (eine Kreatur, die Menschengestalt annehmen kann, sich aber hauptsächlich von Menschen ernährt), doch Kazuki kam ihr in die Quere. Um Kazuki wiederzubeleben, ersetzt Tokiko sein Herz durch ein „Kakugane“, ein alchemistisches Gerät, mit dem er eine Lanze beschwören kann, um gegen die Monster zu kämpfen. Es stellt sich heraus, dass Tokiko Mitglied der Renkin Kenshi (Alchemisten-Soldaten) ist, einer Organisation, die geschworen hat, die Welt vor den teuflischen Kreaturen zu schützen. Bald schließt sich Kazuki Tokiko an, um das finstere Wesen zu vernichten, das die Homunkulus erschafft und kontrolliert.
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